曲静：在膨胀的衰老宇宙中不断探索

编者按

“中国青年女科学家奖”是欧莱雅和联合国教科文组织“为投身于科学的女性”计划在中国的发展和延伸，由中华全国妇女联合会、中国科学技术协会、中国联合国教科文组织全国委员会以及欧莱雅中国于2004年联合设立，已成为专门面向广大女科技工作者的全国性奖项。截止第19届，共有204位女科学家脱颖而出，她们弘扬科学家精神，矢志科技报国。女科学家，一代耀一代。

果壳采访了第十九届“中国青年女科学家奖”的部分获奖女科学家，让我们一起听听她们与科学的故事。

被采访者：

曲静 中国科学院动物研究所/衰老与再生医学

与“衰老研究”结缘

2002年，当曲静从兰州大学生物基地班毕业，决定自己硕博阶段的研究方向时，她选择了“衰老研究”。“我的博士生导师是陈畅研究员，她的研究是氧化还原应激与衰老调控。现在想起来，我当初选择衰老作为研究方向，是基于一种天然的好奇。衰老是一个大家都很熟悉的概念，但仔细想想，其实很难描述衰老是什么。”

另一个内在的理由，与曲静自己的性格有关。“每个人都对衰老有天然的畏惧，我也一样，我需要认识到它究竟是什么样的，这样才能够阻止内心中那种盲目猜测带来的恐惧。”

曲静在2021年中国衰老科学大会上

在研究生期间，曲静首先关注到转录调控因子APE1在特定氧化修饰下出现了细胞浆向细胞核定位的转变，解析并报道了这一过程的底层分子机制，曲静说这是一个对她个人而言意义重大的工作，因为这是她所做的研究第一次受到了学界的肯定，“科研的乐趣，恰恰也来自于坚持，没看到结果时的迷茫与自我否定，都会在找到答案的时候化为动力和强烈的兴趣”。“遗憾的是，因为受当时研究条件所限，没有合适的衰老研究体系，我无法回答，这些发现的现象和机制，是否与人类衰老或者相关疾病的发生有关。”这个遗憾也成为曲静的研究动力。

如何模拟人类衰老

多种模式生物包括酵母，线虫，小鼠，一直被用于衰老的生物学研究。但由于人类在遗传背景、衰老的信号通路等方面与模式生物存在差异，以模式生物为基础的衰老生物学研究，需要灵长类器官以及人类细胞衰老的研究体系的协同互补，以助力理解人类衰老的调控机制。然而，受限于人类不同衰老阶段细胞取材和体外培养等技术和伦理问题，以人类为研究对象的衰老生物学研究难度很大。

2007年，曲静飞往美国深造。先后在桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham Medical Discovery Institute）和索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）开展了博士后研究工作。正是在那里，她接触到了人类多能干细胞与基因编辑技术。多能干细胞包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞，是具有自我更新和分化为多种细胞潜能的特殊细胞类型。多能干细胞理论上可分化为任意细胞类型, 甚至是不同的类器官（器官单元），结合基因编辑技术，可在体外模拟遗传突变引起的人类发育异常现象，以及多种遗传性疾病。“发育异常可以基于多能干细胞体系在培养皿中重现，那么衰老及衰老相关疾病是否同样可以呢？”

曲静以“衰老与再生”为题进行科学普及

帕金森氏症是与衰老密切相关的人类神经系统退行性疾病，表现为多巴胺能神经元丢失，运动神经系统受损，早期还会出现抑郁、嗅觉丧失、认知功能下降等非运动神经系统表型。曲静将携带致病基因突变的帕金森氏症患者的体细胞重编程为多能干细胞，并利用“腺病毒介导的大片段同源重组”基因编辑技术获得了同基因型无突变的“野生型”多能干细胞，随后将这些细胞分化为神经干（祖）细胞及多巴胺能神经元。她发现帕金森氏症患者的神经干（祖）细胞对蛋白酶体抑制剂引起的细胞应激更为敏感，且在衰老相关的体外环境中表现出核膜形态的异常。这种核膜结构的改变在帕金森氏症患者的脑组织中得以验证，提示这些细胞核结构的缺陷可能是帕金森氏症的早期病理表型之一。“致病基因突变被纠正后，这些异常表型在很大程度上被减轻了，这说明衰老相关的神经退行性疾病不仅能被人类多能干细胞体系所模拟，同时提示了这类疾病的基因治疗潜力。”曲静提到，这些发现让她逐渐认识到，衰老及相关疾病是有可能被干预的。

“健康衰老”如何实现

2014年，曲静加入中国科学院动物研究所成立了“干细胞与衰老”课题组。回国后，她逐渐认识到衰老研究的重要性与迫切性，“中国人口老龄化的速度和程度高居世界榜首。我国人口老龄化不但速度快、程度重、规模大，还有持续久这一特点。与此同时，骨关节炎、代谢综合征、心血管和神经退行性疾病等衰老相关疾病的发病率逐年增加。防治老年性疾病，实现健康老龄化，已经成为亟需突破的社会与科学问题。”

伴随机体衰老进程发生的组织再生和修复能力下降是衰老相关疾病的主要诱因，而机体组织干细胞的耗竭或者功能衰退则被认为是导致器官再生修复能力耗损以及退行的根本原因。细胞更生（cellular rejuvenation）是指让已经衰老了的细胞再度年轻化的过程，实现细胞更生有望延缓机体衰老，治疗退行性疾病。

因此，如何实现细胞更生成为了曲静回国后多年聚焦的研究问题。曲静研究员及合作团队基于人类细胞衰老研究模型，通过全基因组筛选，鉴定出一系列新的促衰老因子和更生因子。转录因子SOX5是筛选名单中一个全新、强效的更生因子，具有“年轻化先锋因子”的活性，在衰老细胞中表达可以重塑细胞表观遗传状态，激活下游靶基因的增强子促进其转录，进而年轻化衰老细胞。SOX5“基因疗法”可以延缓小鼠关节衰老，促进关节软骨再生，从而改善骨关节炎症状。相比于经典的重编程因子，SOX5基因治疗在干预骨关节炎方面效果相当，但由于SOX5导入不会引起细胞身份的改变，且单因子更易操作，因而对于临床转化而言，可能具有更好的安全性和有效性。“这个研究工作是我们在探索细胞更生方式的一个阶段性结果，在团队多位师生的共同努力下，我们发现不同的小分子处理或基因干预策略，可以年轻化不同类型的人类细胞，除了间充质干细胞外，还有心肌细胞，骨骼肌细胞，运动神经元等等。随着衰老研究的不断深入，期待可以发现更安全有效的细胞更生策略。”

SOX5单因子“基因疗法”逆转关节衰老

一个膨胀的宇宙

“我们对衰老的认识，仅仅是冰山一角，这个领域有太多的未知亟待探索。”曲静坦言，在团队师生共同努力下，她们发现了一个以往被忽略的衰老驱动因素。“我们基因组中存在的内源性逆转录病毒（ERV）元件是远古病毒侵袭人类基因组后的遗迹。这些潜藏着的“活火山”，会随着增龄逃脱宿主的监管，参与衰老的程序化调控。这一现象在包括啮齿类、非人灵长类以及人类的多器官组织衰老过程中都可以被观察到。”

衰老细胞基因组中ERV古病毒元件转录激活，可以翻译成病毒蛋白，进而包装成为病毒样颗粒。一方面，ERV的反转录产物通过激活天然免疫通路驱动细胞衰老；另一方面，衰老细胞释放的ERV病毒样颗粒，通过旁分泌或体液介导的方式在细胞间有效传递并放大衰老信号，使得器官逐渐发生衰老和退行。

内源性古病毒复活驱动衰老的机制与潜在干预策略

“阻断ERV古病毒潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节，可以延缓细胞、组织和机体的衰老进程。这说明可以将内源性逆转录病毒复活作为衰老的干预靶点。我们很感兴趣，ERV的这种作用是否存在组织器官和细胞类型的特异性？ERV的活化是否与老年健康相关？是否会选择性驱动特定衰老相关疾病的发生？体液中ERV检测能否应用于衰老和老年疾病的评估和预警？”

人体有数百种细胞类型，并且这个数字还在不断更新。与之对应的是，人们对“衰老”的理解尚属初级阶段。这么多种细胞类型，每种细胞都会衰老吗？衰老的规律、机制都一样吗？与器官的退行以及疾病的发生关联的环节是什么？如何从无创或微创的检测中及时监测到这种变化？如何靶向干预特定类型细胞的衰老？是否可以清除并替换这些衰老的细胞？哪些策略可以用于防治衰老相关疾病？

问题太多了。衰老研究就如同一个膨胀的宇宙。衰老是每个人必经的生命过程，衰老规律的科学解析是一个巨大的科学命题，这远远不是单枪匹马的一个人、一个团队可以完成的。“我很幸运的是，我们的合作者中有非常多优秀的老师和同学，每一个研究工作的完成都依赖于大家的通力协作，也正是通过这种模式，可以让我们齐心协力，共同面对一个又一个的困难和挑战。”曲静强调，“我们合作团队中有许多优秀的女性，比例甚至高于男性，譬如揭示内源内转录病毒驱动衰老这一工作的第一完成人刘晓倩，她目前已经在山东大学独立开展研究工作；还有和我合作多年、一起并肩作战的科研伙伴，包括中国科学院北京基因组研究所的张维绮研究员、首都医科大学宣武医院的王思教授等。在衰老研究中取得的合作成果，是属于团队每个人的。希望我国的衰老基础研究能够得到来自社会各界的越来越多的关注，大家共同为建设一个健康和谐的长寿时代努力奋斗”。

采访/撰文：陆鸣

编辑：吴欧

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